Cilvēka beta-amiloīda (1-42) proteīns, kas pazīstams arī kā Aβ 1-42, ir galvenais faktors Alcheimera slimības noslēpumu atklāšanā.Šim peptīdam ir galvenā loma amiloīda plāksnīšu veidošanā, mīklainu kopu veidošanā, kas bojā Alcheimera slimnieku smadzenes.Ar destruktīvu iedarbību tas izjauc neironu komunikāciju, izraisa iekaisumu un izraisa neirotoksicitāti, izraisot kognitīvos traucējumus un nervu bojājumus.Tā agregācijas un toksicitātes mehānismu izpēte ir ne tikai vitāli svarīga;tas ir aizraujošs ceļojums uz Alcheimera mīklu atrisināšanu un turpmāko terapiju izstrādi.
Aβ 1-42 ir 42 aminoskābju peptīda fragments, kas iegūts no amiloīda prekursorproteīna (APP) šķelšanās ar β- un γ-sekretāzēm.Aβ 1-42 ir viena no galvenajām amiloīda plāksnīšu sastāvdaļām, kas uzkrājas pacientu ar Alcheimera slimību, neirodeģeneratīvu traucējumu, kam raksturīgi kognitīvi traucējumi un atmiņas zudums, smadzenēs.Ir pierādīts, ka Aβ 1-42 ir dažādas funkcijas un lietojumi bioloģiskajos un biomedicīnas pētījumos, piemēram:
1. Neirotoksicitāte: Aβ 1-42 var veidot šķīstošus oligomērus, kas spēj saistīties ar neironu membrānām, receptoriem un sinapsēm un izjaukt to darbību.Šie oligomēri var izraisīt arī oksidatīvo stresu, iekaisumu un apoptozi neironos, izraisot sinaptisko zudumu un neironu nāvi.Aβ 1-42 oligomēri tiek uzskatīti par neirotoksiskākiem nekā citas Aβ formas, piemēram, Aβ 1-40, kas ir visizplatītākā Aβ forma smadzenēs.Tiek uzskatīts, ka arī Aβ 1-42 oligomēri spēj izplatīties no šūnas uz šūnu, līdzīgi kā prioniem, un izraisa citu proteīnu, piemēram, tau, nepareizu salocīšanu un agregāciju, kas Alcheimera slimībā veido neirofibrilārus jucekļus.
Aβ 1-42 tiek plaši uzskatīts par Aβ izoformu ar visaugstāko neirotoksicitāti.Vairāki eksperimentāli pētījumi ir pierādījuši Aβ 1-42 neirotoksicitāti, izmantojot dažādas metodes un modeļus.Piemēram, Lesné et al.(Brain, 2013) pētīja Aβ oligomēru veidošanos un toksicitāti, kas ir Aβ monomēru šķīstošie agregāti, un parādīja, ka Aβ 1-42 oligomēriem bija spēcīgāka kaitīga ietekme uz neironu sinapsēm, izraisot kognitīvo samazināšanos un neironu zudumu.Lamberts et al.(Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998) uzsvēra Aβ 1-42 oligomēru neirotoksicitāti un atklāja, ka tiem ir spēcīga toksiska ietekme uz centrālo nervu sistēmu, iespējams, ietekmējot sinapses un neirotransmiterus.Walsh et al.(Nature, 2002) parādīja Aβ 1-42 oligomēru inhibējošo iedarbību uz hipokampu ilgtermiņa potenciāciju (LTP) in vivo, kas ir šūnu mehānisms, kas ir mācīšanās un atmiņas pamatā.Šī kavēšana bija saistīta ar atmiņas un mācīšanās traucējumiem, uzsverot Aβ 1-42 oligomēru ietekmi uz sinaptisko plastiskumu.Shankar et al.(Nature Medicine, 2008) izolēja Aβ 1-42 dimērus tieši no Alcheimera smadzenēm un parādīja to ietekmi uz sinaptisko plastiskumu un atmiņu, sniedzot empīriskus pierādījumus par Aβ 1-42 oligomēru neirotoksicitāti.
Turklāt Su et al.(Molecular & Cellular Toxicology, 2019) veica Aβ 1-42 izraisītas neirotoksicitātes transkriptomiku un proteomikas analīzi SH-SY5Y neiroblastomas šūnās.Viņi identificēja vairākus gēnus un proteīnus, kurus ietekmēja Aβ 1-42 ceļos, kas saistīti ar apoptotisko procesu, olbaltumvielu translāciju, cAMP katabolisko procesu un reakciju uz endoplazmatiskā retikulāta stresu.Takeda et al.(Biological Trace Element Research, 2020) pētīja ārpusšūnu Zn2+ lomu Aβ 1-42 izraisītā neirotoksicitātē Alcheimera slimībā.Viņi parādīja, ka Aβ 1-42 izraisītā intracelulārā Zn2+ toksicitāte tika paātrināta līdz ar novecošanos, jo ar vecumu saistīts ārpusšūnu Zn2+ pieaugums.Viņi ierosināja, ka Aβ 1-42, kas nepārtraukti izdalās no neironu galiem, izraisa ar vecumu saistītu kognitīvo samazināšanos un neirodeģenerāciju, izmantojot intracelulāru Zn2+ disregulāciju.Šie pētījumi liecina, ka Aβ 1-42 ir galvenais faktors neirotoksicitātes un slimības progresēšanas starpniecībā Alcheimera slimības gadījumā, ietekmējot dažādus molekulāros un šūnu procesus smadzenēs.
2. Pretmikrobu aktivitāte: Ir ziņots, ka Aβ 1-42 piemīt pretmikrobu iedarbība pret dažādiem patogēniem, piemēram, baktērijām, sēnītēm un vīrusiem.Aβ 1-42 var saistīties ar mikrobu šūnu membrānām un izjaukt tās, izraisot to līzi un nāvi.Aβ 1-42 var arī aktivizēt iedzimto imūnsistēmu un piesaistīt iekaisuma šūnas infekcijas vietā.Daži pētījumi liecina, ka Aβ uzkrāšanās smadzenēs var būt aizsargājoša reakcija uz hroniskām infekcijām vai ievainojumiem.Tomēr pārmērīga vai neregulēta Aβ ražošana var izraisīt arī papildu bojājumus saimniekšūnām un audiem.
Ir ziņots, ka Aβ 1-42 piemīt pretmikrobu iedarbība pret dažādiem patogēniem, piemēram, baktērijām, sēnītēm un vīrusiem, piemēram, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans un 1. tipa Herpes simplex vīrusu, mijiedarbojoties ar to membrānām un izraisot to pārtraukšanu un līzi.Kumar et al.(Journal of Alzheimer's Disease, 2016) parādīja šo efektu, parādot, ka Aβ 1-42 mainīja mikrobu šūnu membrānas caurlaidību un morfoloģiju, izraisot to nāvi.Papildus tiešai pretmikrobu iedarbībai Aβ 1-42 var arī modulēt iedzimto imūnreakciju un piesaistīt iekaisuma šūnas infekcijas vietā.Soscia et al.(PLoS One, 2010) atklāja šo lomu, ziņojot, ka Aβ 1-42 stimulēja pro-iekaisuma citokīnu un kemokīnu, piemēram, interleikīna-6 (IL-6), audzēja nekrozes faktora-alfa (TNF-α), monocītu veidošanos. ķīmijatraktants proteīns-1 (MCP-1) un makrofāgu iekaisuma proteīns-1 alfa (MIP-1α) mikroglijās un astrocītos, galvenajās smadzeņu imūnās šūnās.
2. attēls. Aβ peptīdiem piemīt pretmikrobu aktivitāte.
(Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD. Ar Alcheimera slimību saistītais amiloīda beta proteīns ir pretmikrobu peptīds. PLoS One . 2010. gada 3. marts;5(3):e9505.)
Lai gan daži pētījumi liecina, ka Aβ uzkrāšanās smadzenēs var būt aizsargājoša reakcija uz hroniskām infekcijām vai ievainojumiem, jo Aβ var darboties kā pretmikrobu peptīds (AMP) un likvidēt iespējamos patogēnus, sarežģītā mijiedarbība starp Aβ un mikrobu elementiem joprojām ir izmeklēšanas tēma.Delikāto līdzsvaru izceļ Moir et al. pētījumi.(Journal of Alzheimer's Disease, 2018), kas liecina, ka nelīdzsvarota vai pārmērīga Aβ ražošana var nejauši kaitēt saimniekšūnām un audiem, atspoguļojot Aβ lomu sarežģīto divējādo raksturu infekcijās un neirodeģenerācijā.Pārmērīga vai neregulēta Aβ ražošana var izraisīt tā agregāciju un nogulsnēšanos smadzenēs, veidojot toksiskus oligomērus un fibrilus, kas pasliktina neironu darbību un izraisa neironu iekaisumu.Šie patoloģiskie procesi ir saistīti ar izziņas pasliktināšanos un atmiņas zudumu Alcheimera slimībā, neirodeģeneratīvā traucējumā, kam raksturīga progresējoša demence.Tāpēc līdzsvars starp Aβ labvēlīgo un kaitīgo ietekmi ir ļoti svarīgs, lai saglabātu smadzeņu veselību un novērstu neirodeģenerāciju.
3. Dzelzs eksports: Ir pierādīts, ka Aβ 1-42 ir iesaistīts dzelzs homeostāzes regulēšanā smadzenēs.Dzelzs ir būtisks elements daudzos bioloģiskos procesos, taču dzelzs pārpalikums var izraisīt arī oksidatīvo stresu un neirodeģenerāciju.Aβ 1-42 var saistīties ar dzelzi un atvieglot tā eksportu no neironiem, izmantojot feroportīnu, transmembrānu dzelzs transportētāju.Tas var palīdzēt novērst dzelzs uzkrāšanos un toksicitāti smadzenēs, jo dzelzs pārpalikums var izraisīt oksidatīvo stresu un neirodeģenerāciju.Duce et al.(Cell, 2010) ziņoja, ka Aβ 1-42 saistās ar ferroportīnu un palielināja tā ekspresiju un aktivitāti neironos, kā rezultātā samazinājās intracelulārais dzelzs līmenis.Viņi arī parādīja, ka Aβ 1-42 samazināja hepcidīna, hormona, kas inhibē feroportīnu, ekspresiju astrocītos, vēl vairāk uzlabojot dzelzs eksportu no neironiem.Tomēr ar dzelzi saistītais Aβ var arī kļūt vairāk pakļauts agregācijai un nogulsnēšanai ārpusšūnu telpā, veidojot amiloīda plāksnes.Eitons u.c.(Journal of Biological Chemistry, 2015) ziņoja, ka dzelzs veicināja Aβ oligomēru un fibrilu veidošanos in vitro un in vivo.Viņi arī parādīja, ka dzelzs helātu veidošanās samazināja Aβ agregāciju un nogulsnēšanos transgēnās pelēs.Tāpēc līdzsvars starp Aβ 1-42 labvēlīgo un kaitīgo ietekmi uz dzelzs homeostāzi ir ļoti svarīgs, lai saglabātu smadzeņu veselību un novērstu neirodeģenerāciju.
Mēs esam polipeptīdu ražotājs Ķīnā ar vairāku gadu nobriedušu pieredzi polipeptīdu ražošanā.Hangzhou Taijia Biotech Co., Ltd. ir profesionāls polipeptīdu izejvielu ražotājs, kas var nodrošināt desmitiem tūkstošu polipeptīdu izejvielu, kā arī to var pielāgot atbilstoši vajadzībām.Polipeptīdu produktu kvalitāte ir lieliska, un tīrība var sasniegt 98%, ko ir atzinuši lietotāji visā pasaulē. Laipni lūdzam konsultēties ar mums.
