Cagrilintide ir sintētisks peptīds, kas atdarina amilīna darbību – aizkuņģa dziedzera izdalītā hormona darbību, kas regulē glikozes līmeni asinīs un apetīti.Tas sastāv no 38 aminoskābēm un satur disulfīda saiti.Kagrilintīds saistās gan ar amilīna receptoriem (AMYR), gan kalcitonīna receptoriem (CTR), kas ir ar G proteīnu saistīti receptori, kas ekspresēti dažādos audos, piemēram, smadzenēs, aizkuņģa dziedzerī un kaulos.Aktivizējot šos receptorus, kagrilintīds var samazināt pārtikas uzņemšanu, pazemināt glikozes līmeni asinīs un palielināt enerģijas patēriņu.Kagrilintīds ir pētīts kā potenciāls līdzeklis aptaukošanās ārstēšanai, vielmaiņas traucējumiem, kam raksturīgs pārmērīgs ķermeņa tauku daudzums un paaugstināts diabēta, sirds un asinsvadu slimību un vēža risks.Cagrilintide ir uzrādījis daudzsološus rezultātus pētījumos ar dzīvniekiem un klīniskajos pētījumos, parādot ievērojamu svara zudumu un uzlabotu glikēmijas kontroli pacientiem ar aptaukošanos ar vai bez 2. tipa cukura diabēta.
1. attēls. Ar AMY3R saistītā kagrilintīda (23) homoloģijas modelis.(A) 23 N-gala daļu (zilā krāsā) veido amfipātiska a-spirāle, kas ir dziļi aprakta AMY3R TM domēnā, savukārt tiek prognozēts, ka C-gala daļa pieņems paplašinātu konformāciju, kas saistās ar ekstracelulāro daļu. receptoru.(29,30) Taukskābes, kas pievienotas 23 N-galam, prolīna atlikumi (kas samazina fibrilāciju) un C-gala amīds (būtisks receptoru saistīšanai) ir izcelti nūju attēlojumos.AMY3R veido CTR (pelēks), kas saistīts ar RAMP3 (receptoru aktivitāti modificējošais proteīns 3; oranžs).Strukturālais modelis tika izveidots, izmantojot šādas veidņu struktūras: sarežģīta CGRP struktūra (kalcitonīna receptoriem līdzīgs receptors; pdb kods 6E3Y) un 23 mugurkaula apo kristāla struktūra (pdb kods 7BG0).(B) Palieliniet par 23, izceļot N-gala disulfīda saiti, iekšējo sāls tiltu starp 14. un 17. atlikumu, "leicīna rāvējslēdzēja motīvu" un iekšējo ūdeņraža saiti starp 4. un 11. atlikumu. (pielāgots no Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Amylīna analogs. J Med Chem. 2021, 12. augusts; 64(15):11183-11194.)
Daži no kagrilintīda bioloģiskajiem lietojumiem ir:
Kagrilintīds var modulēt neironu aktivitāti hipotalāmā, smadzeņu reģionā, kas kontrolē apetīti un enerģijas līdzsvaru (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Kagrilintīds var kavēt oreksigēno neironu darbību, kas stimulē izsalkumu, un aktivizēt anoreksigēnos neironus, kas nomāc badu.Piemēram, kagrilintīds var samazināt neiropeptīda Y (NPY) un ar agouti saistītā peptīda (AgRP), divu spēcīgu oreksigēnu peptīdu, ekspresiju un palielināt proopiomelanokortīna (POMC) un kokaīna un amfetamīna regulētā transkripta (CART) ekspresiju. anoreksigēnie peptīdi hipotalāma lokveida kodolā (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Kagrilintīds var arī uzlabot leptīna, hormona, kas signalizē par ķermeņa enerģētisko stāvokli, piesātinājumu.Leptīnu izdala taukaudi un tas saistās ar leptīna receptoriem hipotalāma neironos, inhibējot oreksigēnos neironus un aktivizējot anoreksigēnos neironus.Kagrilintīds var palielināt leptīna receptoru jutību un pastiprināt leptīna izraisītu signāla devēja un transkripcijas 3 aktivatora (STAT3) aktivāciju, kas ir transkripcijas faktors, kas ir starpnieks leptīna ietekmei uz gēnu ekspresiju (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)). .Šīs sekas var samazināt pārtikas uzņemšanu un palielināt enerģijas patēriņu, izraisot svara zudumu.
2. attēls. Barības uzņemšana žurkām pēc Cagrilintide 23 subkutānas ievadīšanas (pielāgots no Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide var regulēt insulīna un glikagona, divu hormonu, kas kontrolē glikozes līmeni asinīs, sekrēciju.Kagrilintīds var kavēt glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām, kas novērš pārmērīgu glikozes veidošanos aknās.Glikagons ir hormons, kas stimulē glikogēna sadalīšanos un glikozes sintēzi aknās, paaugstinot glikozes līmeni asinīs.Kagrilintīds var nomākt glikagona sekrēciju, saistoties ar amilīna receptoriem un kalcitonīna receptoriem alfa šūnās, kas ir saistīti ar inhibējošiem G proteīniem, kas samazina cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) līmeni un kalcija pieplūdumu.Cagrilintide var arī pastiprināt insulīna sekrēciju no aizkuņģa dziedzera beta šūnām, kas uzlabo glikozes uzņemšanu muskuļos un taukaudos.Insulīns ir hormons, kas veicina glikozes kā glikogēna uzglabāšanu aknās un muskuļos un glikozes pārvēršanu taukaudos par taukskābēm, pazeminot glikozes līmeni asinīs.Kagrilintīds var uzlabot insulīna sekrēciju, saistoties ar amilīna receptoriem un kalcitonīna receptoriem uz beta šūnām, kas ir saistīti ar stimulējošiem G proteīniem, kas palielina cAMP līmeni un kalcija pieplūdumu.Šie efekti var pazemināt glikozes līmeni asinīs un uzlabot jutību pret insulīnu, kas var novērst vai ārstēt 2. tipa cukura diabētu (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Kagrilintīds var ietekmēt arī osteoblastu un osteoklastu darbību — divu veidu šūnas, kas ir iesaistītas kaulu veidošanā un rezorbcijā.Osteoblasti ir atbildīgi par jaunas kaulu matricas veidošanos, savukārt osteoklasti ir atbildīgi par vecās kaulu matricas sadalīšanu.Līdzsvars starp osteoblastiem un osteoklastiem nosaka kaulu masu un izturību.Cagrilintide var stimulēt osteoblastu diferenciāciju un aktivitāti, kas palielina kaulu veidošanos.Kagrilintīds var saistīties ar amilīna receptoriem un kalcitonīna receptoriem uz osteoblastiem, kas aktivizē intracelulāros signalizācijas ceļus, kas veicina osteoblastu proliferāciju, izdzīvošanu un matricas sintēzi (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintīds var arī palielināt osteokalcīna ekspresiju, kas ir osteoblastu nobriešanas un funkcijas marķieris (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintīds var arī kavēt osteoklastu diferenciāciju un aktivitāti, kas samazina kaulu rezorbciju.Kagrilintīds var saistīties ar amilīna receptoriem un kalcitonīna receptoriem uz osteoklastu prekursoriem, kas kavē to saplūšanu nobriedušos osteoklastos (Cornish et al., 2015).Kagrilintīds var arī samazināt pret tartrātu rezistentās skābes fosfatāzes (TRAP) ekspresiju, kas ir osteoklastu aktivitātes un kaulu rezorbcijas marķieris (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Šie efekti var uzlabot kaulu minerālo blīvumu un novērst vai ārstēt osteoporozi, stāvokli, kam raksturīga zema kaulu masa un palielināts lūzumu risks (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
